攀登有机化学之巅——记上海市科学技术奖科技功臣奖获得者马大为院士

　　在化学界的教科书上有一种反应叫“乌尔曼—马氏反应”，马氏便取自中国科学院院士、中国科学院上海有机化学研究所研究员马大为。马大为发展了两代催化剂提高乌尔曼反应效率，解决了碳-杂原子键构建的百年难题，成果被国际同行评价为“可以改写化学教科书”。他还开创了多个药物和活性天然产物的高效合成路线，攻克了最难制备的两个抗肿瘤药物之一——曲贝替定的合成难题。8月26日，在上海科学技术奖励大会上，马大为荣获上海市科技功臣奖。

　　从问题出发　挑战反应极限

　　大学期间，马大为走进有机化学的世界。这个充满未知与变化的领域，激起了他浓厚的兴趣和挑战的欲望。他全身心投入化学学习，并考入中国科学院上海有机化学研究所，开启科研之路。

　　科研动力来自一个个等待被解决的真问题。乌尔曼反应是一类铜催化的偶联反应，主要用于构建碳-碳和碳-杂原子键，为药物分子和材料分子的创制提供有力工具。但是，经典的乌尔曼反应对温度要求高、适用底物少，限制了其实际应用。

　　1998年，马大为在一次实验中偶然发现，用氨基酸分子作为金属铜的配体，能够提高乌尔曼反应的效率。第一代催化剂就此诞生。该体系反应条件温和、易操作、成本低，被国际制药公司用于抗高血压药和治疗干眼病药物的工业化生产。

　　但他并未就此止步。考虑到该反应的催化剂用量较多，而工业化生产需要考虑成本问题，“如何发展出更高效的催化剂”成为马大为的新课题。于是，马大为和团队争分夺秒地重复实验、分析、测试，最终开发出第二代催化体系。该体系的反应条件更温和，催化剂用量也更少。

　　乌尔曼—马氏反应突破了反应条件苛刻、普适性差等局限，被国际同行评价为“现代药物发现最常用的方法之一”，成为“每天都要用的反应”。至今，已有超2000项专利基于该反应设计合成路线。

　　从需求出发　勇攀有机化学高峰

　　在挑战反应极限之外，马大为还向有机化学的另一座高峰发起挑战——人工合成天然产物。

　　天然产物是生物活性物质和实用药物的来源，但从自然界直接提取无法实现量产。天然产物的分子结构非常复杂，必须找到简便的合成方法。

　　以曲贝替定为例，它是全球公认的最难制备的抗肿瘤药物之一。已有的全合成路线步骤复杂、成本昂贵，难以真正在制药工业中使用。

　　为此，马大为团队发展了一条高效、可产业化的合成路线，将总步骤缩短了三分之一，实现三个“最”——最高产率、最短步骤、最低成本。这一研究成果已应用于工业化生产，惠及全球数万名患者。

　　“我们每简化一个合成步骤，就意味着制药成本降低，患者就能买到更便宜的药，希望我们的研究成果能真正为民所用，对社会有益。”马大为说。

　　从实用出发　专注该做的事

　　上海有机所研究员丁克曾经是马大为团队的一员，他回忆道：“马老师始终强调‘要做有用的研究，专注于做该做的事’。”

　　在推动药物创新的过程中，马大为坚持基础研究与应用研究并重。他与美国科学院院士袁钧瑛合作创建了中国科学院生物与化学交叉研究中心，并积极推动上海新药领域的科技成果转化工作。

　　“化学领域要研究、要深入做的课题还很多，跟国计民生、人类社会进步有很大关联。”马大为说。目前，他的研究工作正在多线并行，探索反应极限仍是目标之一。他正在尝试将人工智能融入化学研究工作，运用智能技术辅助设计第三代铜催化剂配体。

　　“也许10年，也许我这辈子都不一定能找到，但仍要继续保有探寻重大问题的勇气。”62岁的马大为已从事科研工作40余年，现在他仍在不断深入“无人区”、挑战难题，继续走在攀登有机化学最高峰的路上。